PFAPA sendromu periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eşlik ettiği tekrarlayıcı yüksek ateş atakları ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. Birinci olarak 1987 yılında Marshall ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra bu tablo 1989 yılında yılında sendroma ismini veren İngilizce “ Periodic Fever”, “ Apthous Stomatitis”, “ Pharyngitis”, “ Adenitis” sözlerinin baş harflerinden türetilen isimle anılmıştır (1 ).
Çocuklarda nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı teşhisinde Ailesel Akdeniz Ateşinin de içinde bulunduğu periyodik ateş sendromları göz önüne alınmalıdır. PFAPA sendromu için spesifik laboratuar testleri olmadığından , enfeksiyon üzere ateşin başka muhtemel nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak teşhis alır.
Ortalama 5 gün (3-6 gün ) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan üst teneffüs yolu enfeksiyonu bulguları , aftöz stomatit ve yüksek ateş (38-41o C ) ataklarıyla kendini gösterir (2- 4 ). Ateş ataklarının çoklukla sistemli görülmesi nedeniyle , birçok vakit aile bir sonraki atağın ne vakit ortaya çıkacağını kestirim edebilir (5 ).
PATOFİZYOLOJİ
Etyolojide viral ve otoimmün sistemler ileri sürülmekle bir arada , kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6 ). Hastalığın oluş sisteminde sitokin regülasyon bozukluklarından şüphenilmektedir. Ataklar sırasında TNF –alfa , IFN – gama ve IL-6 düzeylerinde artış olması inflamasyon durumun yansıtmaktadır (1,5 ). Oral lezyonların patogenezinde lokal olarak dokuda artmış bulunan IL-2 , IL-6 ve IL-10 üzere sitokinlerin rolü olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon casuslarının antijenlerine ya da epitoplarına karşı immünolojik karşılıkta beklenmeyen çok bir karşılık olabileceği öne sürülmüştür (6 ). Asemptomatik devirde, serum IL-1β, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 denetimlere nazaran değerli ölçüde artmıştır. Intracellular TNF-a synthesis was not elevated at any time point.Anti-inflamatuar IL-4 , IL-10 üzere sitokinlerin serum seviyesi ise denetim kümesiyle karşılaştırıldığında düşük bulunmuştur. Febril ataklar ortasında bile pro-inflamatuar sitokinlerde gözlenen bu artış, daima pro-inflamatuar sitokin salınımı ve azalmış bir anti-inflamatuar cevap nedeniyle PFAPA sendromunda immün sistemde bir disregülasyon olduğunu düşündürmektedir (8). Steroidlerin ateş ataklarını giderebilmesi nedeniyle hastalığın inflamatuar süreç sonucunda ortaya çıktığı savını takviyeler. Hastalığa yol açması muhtemel genin saptanması gayesi ile yapılan tüm genetik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır. Sırf İsrail’de yapılan bir çalışmada PFAPA’lı hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonların yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir (9).
PFAPA’lı çocuklar ile ilgili kıymetli bir data de ailesel geçişin olmamasıdır. Tıp kaynakçasında nadiren kardeş olgular bildirilse de tam bir ailesel geçiş gösterilememiştir (10).
KLİNİK
PFAPA sendromunda , ateş her epizotta bulunmakla birlikte öbür üç bulgu olan farenjit , aftöz stomatit ve servikal lenfadenopati birebir epizotta görülmeyebilir. Literatürde ateş dışında en sık görülen bulgunun servikal lenfadenopati ( % 88) olduğu , bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin (%70 ) izlediği bildirilmiştir. Ateş atakları birdenbire ortaya çıkar. Sıklıkla da ateş düşürücü ve antibiyotik tedavilerine cevapsızdır. Ateş çoğunlukla 39 oCderecenin üzerindedir. Kısa vadeli düşüşler olsa da çoklukla daima yüksek kalır. PFAPA hastalığına ilişkin en değerli bulgulardan birisi de ateşin yüksek olmasına rağmen çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır. Bu bulgu hastalığın enfeksiyonlarla ayırıcı teşhisinin yapılmasında epey faydalıdır. Ateş ortalama 3-5 günlük mühletten sonra tabiatıyla düşer. Hastalığın tek süreksiz tedavi metodu olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat içinde ateş süratle düşer ve kaybolur. Bir sonraki atağa dek ateş olağan seviyelerde kalır (5). Atak sırasında hastaların tümünde boynun her iki tarafında zincir halinde yer alan ağrılı ve iri lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler çenenin çabucak altından başlar ve ön servikal zincir boyunca yayılır. Servikal bölge dışında bedenin öteki yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelliği değildir (11-12 ). Hastaların birçoklarında tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Tonsiller çoklukla hipertrofiktir. Farenks üzerinde ise besbelli bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve süratli streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine karşılıksızdır, kullanılan kortikosteroid tedavisinin akabinde kriptler süratle kaybolur (11-12). Aftöz ülser ise en sık gözden kaçan bulgudur. Minör aft karekterinde olup ekseriyetle hafif ağrılıdır ve iz bırakmadan düzgünleşir (4) . Aftöz lezyon , non-keratinize mukozada inflamasyonlu kırmızı hududu olan oval , beyaz yahut sarı renkte oral ülser olarak görülür (13) . Öbür belirtiler ortasında baş ağrısı , karın ağrısı, bulantı, kusma , terleme , titreme , kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’lı çocuklarda artralji ya da miyalji gibisi kas-iskelet sistemine ilişkin yakınmalar görülürken artrit bulgusuna hiç rastlanmaz (14 ) . Birtakım hastalarda hepatosplenomegali de görülebilir. Başka temel özellik ise ataklar ortasında hastanın büsbütün sağlıklı olmasıdır (9) .
PFAPA sedromunun sıklığı bilinmemekle birlikte sanıldığından daha yaygın olduğu düşünülmektedir. Mevcut delillere nazaran bu sendromla bağlantılı coğrafik yahut etnik faktörler saptanmamıştır. Tekrarlayan ateş atakları yıllarca sürebilir, fakat çocuk büyüdükçe bu atakların ortası açılmaktadır (5-10 ). Olayların birden fazla beş yaşın altında olup , erkeklerde daha sık görülmektedir.(15). Sendromun birtakım çocuklarda kronik olmasına karşın ekseriyetle 4 ile 8 yıl içinde resen güzelleşir. Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun devir sekel bildirilmemiştir ve bu hastalar yaşları ile uyumlu olağan büyüme ve gelişme eğrilerine sahiptir.(4-6).Hastalık bazen erişkin periyoduna taşınabilir ve erişkinlerde de benzeri klinik bulgular ortaya çıkabilir (16 ).
Şimdiye kadar yayımlanmış en geniş serilerde (Thomas ve Padeh ve ark. nın çalışması ) saptanan klinik bulgular Tablo 1 ‘ de özetlenmiştir.
LABORATUVAR
Hastalığa mahsus muhakkak laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lökosit sayısı ( tipik olarak < 13000 mm3 ) ve eritrosit sedimentasyon suratı (genellikle < 60 mm /saat ) mevcut iken , ataklar ortasında bu tetkikler olağana dönmektedir (5) . PFAPA sendromu olan çocuklarda febril epizotlar sırasında CRP seviyelerinde artış olması inflamatuar sistemlerin sürece dahil olduğunu göstermektedir.(17). Hastaların birçoklarının tonsillit nedeniyle çalışılan streptokok için yapılan boğaz kültürleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE düzeylerinde hafif artış görülebilir . Ayrıyeten ayırıcı teşhis açısından Ig’ler , Ig G alt kümeleri , antinükleer antikor, C3, lenfosit CD4/CD8 oranı , Epstein –Barr virüs ve adenovirüs serolojisi çalışılmalıdır. AYIRICI TEŞHİS
PFAPA ‘ ya mahsus spesifik semptomlar olmadığından ve sıklıkla başka sendromlara misal klink bulgular gösterdiğinden PFAPA nın nitekim farklı bir klinik durum olup olmadığı konusunda tartışma kelam bahsidir. PFAPA tanısı dikkatli bir hikayeye ve ayrıntılı muayeneye dayanmalıdır. Yakın takip
önemli bir hastalığın başka var olan semptomlarının erken süreçte belirlenmesine yardım edecektir.
Ateş çocukluk çağının kıymetli bir bulgusu olup en sık olarak viral üst teneffüs yolu enfeksiyonları sırasında görülebilir (2). Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı teşhiste enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar ( Behçet Hastalığı , Juvenil Romatoid Artrit ) ; konjenital yahut kazanılmış immün yetmezlik hastalıkları (hipogamaglobulinemi , IgG alt küme eksikliği , hiper IgM sendromu , hiper IgE sendromu , siklik nötropeni ve AIDS ), çeşitli endokrin ya da metabolik bozukluklarının da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır.
Ateşin muhakkak vakit aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda periyodik ateş sendromları düşünülmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında , tekrarlayan ateşli devirler ortasında en az yedi gün bulunması ve altı aylık bir vakit dilimi içinde en az üç sefer ateşli periyodun görülmesi ortak bulgudur. Ateşsiz orta periyotlarda hasta büsbütün asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.(3). Periodik ateşe neden olan tablolar ortasında PFAPA sendomu , HiperIg D senromu (HIDS ) , Tümör nekroz faktörü ile alakalı periyodik sendrom (TRAPS ), Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF ), Ailesel soğuk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS ) ile siklik nötropeni sayılabilir (19).
TEDAVİ
PFAPA’lı çocuklarda 3-4 günlük atak devrinde yüksek ateş ve öteki klinik bulgular kullanılan antibiyotik tedavisine cevapsızdır. Hastalardaki yüksek ateş düzeyi ateş düşürücü (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez.Kendiliğinden düzelme çoklukla beş gün içinde görülmektedir (3-5 ). Bununla birlikte glukokortikoidler semptomları denetim etmede epey tesirlidir. Atağın rastgele bir vaktinde verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg /kg /gün ) ya da yarı ömrü daha uzun olan betametazon 0.3 mg/kg/gün kullanımı ile dramatik olarak 2 ile 4 saatte klinik düzelme tanısal bir kriter olarak kullanılabilir (5). Birtakım merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak ortası müddetinin uzatılmasında orta derece muvaffakiyet sağlanmıştır. İmmunomodulatör özelliği de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskıladığı , nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak tesir ettiği düşünülmektedir(20). Ayrıyeten kolşisinin de atakların ortasının açılmasında tesirli olduğu bildirilmektedir ( 21) .Tonsillektomiyle de çocukların kimilerinde atakların önüne geçilmiş , lakin bütün hadiselerde muvaffakiyet sağlanamamıştır (4,17 ). Muvaffakiyet sağlanan hadiselerde da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme eğilimi taşıdığından , semptomlardaki düzelme cerrahi sürece bağlanmayabilir. Thomas ve ark.’nın yaptığı çalışmadaki toplumda tedavi aktifliğinin değerlendirilmesinde ; steroid tedavisi %90 , tonsillektomi %75 , tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.
SONUÇ
Sonuçta tekrarlayan yüksek ateş, aftöz stomatiti ve lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanımına karşın klinik yarar saptanmayan olgularda PFAPA sendromunu akla getirmemiz gerektiğini vurgulamak istedik.
Tablo 1 : PFAPA sendromunda görülen klinik bulgular
Semptom Thomas kriterleri (4) Padeh kriterleri (5)
( %) (%)
Ateş 100 100
Tonsillit 72 100
Kırıklık – 100
Servikal lenfadenopati 88 100
Aft 70 68
Başağrısı 60 18
Karın ağrısı 49 18
Artralji 79 11
Üşüme hissi 80 –
Öksürme 13 –
Bulantı 32 –
İshal 16 –
Ürtiker 9 –
KAYNAKLAR :
1. Marshall GS, Edwads KM , Butler J ,Lawton AR. Syndrome of periodic fever ,pharyngitis,and apthous stomatitis. J Pediatr 1987 ;110:43-6
2. Frenkel J, Kuis W.Overt and occult rheumatic diseaes: the child With chronic fever . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ;16: 443-69
3. John , CC, Gilsdorf JR .Recurrent fever syndrome in children . Ped İnfect Dis J 2002;21:1071-7
4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AREdwards KM. Pediatr 1999;135:15-21.
5. Padeh S, Brezniak N ; Zemer D . Periodic fever , aphtous stomatitis ,pharyngitis, and adenopathy syndrome :clinical charactericticics and outcome . J. Pediatr 1999 ;135:98-101 .
6.Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000 ; 563-6
7,.Aridogan BC, Yıldırım M Baysal , V Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10 ,IL-12 , IL- 13 ,and IFN- gamma in Behçet s diseaes . J Dermatol 2003 31:236-9
8. Diana Tasher, Michal Stein, Ilan Dalal, Eli SomekhActa Paediatr Suppl 97(8):1090.
9. Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009
10. Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28: 254-5.
11. Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
12. 2006; 102: 35-9. Feder HM Jr .Periodic fever , aphtous stomatitis, phryngitis, and adenitis : a clinical review of a new stndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12: 253-6
13. Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33: 200-7.
14. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
15. Long SS. Syndrome of periodic fever ,aphtous stomatitis,phryngitis and adenitis (PFAPA) :clinial review of a new syndrome . Curr Opin Pediatr 2000 ;135;1-5
16. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10: 358-60..
17. Hernandez – Bou S ,Giner M ; Plaza AM , Sierra JI,Martin Mateos MA , PFAPA syndrome : with regal to case. Allergol İmmunopathol 2003 ; 31: 236-9.
18. Feder H. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6.
19. Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46: 354-356.
20. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with apthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis . Pediatr Infect Dis J 1992 ;11:318-21
21. Leong SC , Karkos PD , Apostolidou MT . Is there a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome ? A systematic review .Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006 ; 70 :1841-5
Bu yararlı oldu mu??
0 / 0